Santé / Variant Omicron : ce que l’on sait de l’activité neutralisante des anticorps, du risque de réinfection et de l’efficacité des vaccins

Initialement détecté au Botswana et en Afrique du Sud, le variant Omicron (B.1.1.529) est le cinquième variant préoccupant depuis le début de la pandémie Covid-19 due au SARS-CoV-2*. C’est également celui qui inquiète le plus les virologistes, immunologistes et épidémiologistes. En effet, plusieurs études in vitro indiquent que les nombreuses mutations présentes dans la protéine spike du coronavirus ont pour conséquence de réduire la capacité de neutralisation des anticorps dirigés contre ce nouveau variant.

Ces travaux s’ajoutent à des données issues du programme national sud-africain de surveillance épidémiologique qui rapportaient un risque accru de réinfection associé à ce nouveau variant. Cette étude, qui consistait en une  analyse rétrospective des données épidémiologiques, suggérait qu’Omicron possède une capacité accrue à entraîner une réinfection chez des individus préalablement infectés. En d’autres termes, les auteurs estimaient que le variant Omicron est capable d’échappement immunitaire, ce que confirment donc de nouveaux résultats obtenus en laboratoire par des équipes basées en Afrique du Sud, en Suède, en Allemagne, au Royaume-Uni, en Autriche, aux États-Unis.

Deux groupes d’Omicron

Il s’avère par ailleurs que l’analyse phylogénétique montre que la population du variant Omicron est composé en réalité de deux groupes. Le groupe majoritaire (BA.1) comporte les mutations caractéristiques de ce nouveau variant. Existe également un groupe minoritaire (BA.2) qui partage des mutations avec Omicron mais aussi quelques différences, notamment l’absence de la délétion en position 69-70 dans la protéine spike (qui a comme conséquence une absence de détection du gène S (S gene target failure ou SGTF) aux tests PCR couramment utilisés. Le groupe BA.2, dont peu de séquences génomiques sont disponibles, n’a pas encore été observé au Royaume-Uni. Dans ce pays, le taux de détection de SGTF, en tant que marqueur indirect (proxy) du variant Omicron, a quasiment été multiplié par cinq entre le 20 novembre et le 5 décembre 2021.

L’Agence britannique de sécurité sanitaire (UKHSA) estimait, au vu des taux de détection de SGTF, qu’environ 1,6 % de tous les cas de Covid-19 détectés sur les prélèvements réalisés le 3 décembre étaient très probablement dus au variant Omicron. Par ailleurs, au Royaume-Uni, le temps de doublement des cas dus à Omicron est estimé à 2,5 jours.

Un avantage de transmissibilité par rapport à Delta

Au Royaume-Uni, les données épidémiologiques obtenues dans le cadre familial et auprès de sujets contacts d’un cas index infecté par Omicron montrent un taux de transmission plus élevé qu’en cas d’infection par le variant Delta. Les taux d’attaque secondaire seraient donc supérieurs, même s’il convient à ce stade d’être prudent dans la mesure où la recherche des cas contacts est sans doute plus poussée autour des cas d’infection par ce nouveau variant. Il est à noter que ces études préliminaires n’ont pas intégré certains paramètres importants. En effet, les résultats n’ont pas été ajustés en fonction du statut vaccinal ou de l’existence d’infection antérieure par le SARS-CoV-2.

Dans son dernier rapport technique en date du 10 décembre 2021, l’Agence britannique de sécurité sanitaire (UK Health Security Agency, UKHSA) indique que 19 % des cas index Omicron ont donné lieu à un cas secondaire familial contre 8,2 % avec un cas index Delta.

L’analyse statistique, après ajustement sur divers paramètres (âge, sexe, groupe ethnique, type de résidence, nombre de sujets contacts familiaux, région), montre que le risque de transmission dans le foyer familial à partir d’un cas index infecté par le variant Omicron apparaît être 3,2 fois supérieur à celui observé en cas de cas index dû au variant Delta. De même, le risque qu’un sujet contact devienne un cas secondaire confirmé est 2,09 fois plus élevé avec Omicron qu’avec Delta. Enfin, au sein du foyer familial, le taux d’attaque secondaire évalué à partir des données du contact tracing en routine, est de 21,6 % avec le variant Omicron (versus 10,7 % avec Delta).

L’ensemble de ces données préliminaires semble donc indiquer l’existence d’un avantage de transmissibilité d’Omicron par rapport à Delta. Les experts britanniques font remarquer qu’il est possible que cette analyse ait pu être affectée par une vérification plus poussée des cas d’Omicron, mais notent que la plupart des notifications de transmissions dans les foyers familiaux sont antérieures au début de la recherche améliorée des sujets contacts concernant Omicron. En tout état de cause, ajoutent-ils, l’analyse de la transmissibilité de ce nouveau variant dans le cadre familial devra être poursuivie afin d’améliorer sa précision.

Une vague d’Omicron pourrait s’ajouter à la vague de Delta

Les données issues des tests réalisés en population générale font également état d’un avantage de croissance d’Omicron. « La proportion de cas d’infection avec SGTF (qu’on considère donc comme hautement prédictifs d’Omicron) continue de croître rapidement. Le taux de croissance estimé d’Omicron, basé sur le nombre ajusté de SGTF, est de 0,35 par jour. Si Omicron continue de croître au rythme actuel, le nombre de cas Omicron devrait atteindre la parité avec les cas Delta – en l’occurrence un nombre équivalent de cas – à la mi-décembre », souligne la UK Health Security Agency. Autrement dit, une vague d’Omicron pourrait donc rapidement s’ajouter à l’actuelle vague de Delta.

Les experts britanniques estiment que le temps de génération (nombre de jours entre le moment où une personne est infectée et celui où elle infecte une autre personne) est de 5,2 jours. Et d’en déduire que le taux de reproduction effectif serait de 3,7.

Forte réduction de la capacité neutralisante des anticorps

À ce jour, plusieurs études préliminaires internationales ont rapporté une réduction de 20 à 40 fois de la capacité neutralisante des sérums de sujets vaccinés avec deux doses de Pfizer par rapport aux variants antérieurs. Cette réduction est au minimum de 10 fois en comparaison avec le variant Delta.

Quant aux deux études britanniques, réalisées par UK Health Security Agency et l’université d’Oxford, elles rapportent une baisse plus de 20 fois moindre.

Une réduction plus importante de la capacité de neutralisation a été observée avec le sérum de sujets vaccinés avec deux doses d’Astra Zeneca, avec dans de nombreux cas une activité neutralisante se situant même en deçà de la limite de quantification du test de neutralisation. L’administration d’une dose de rappel par un vaccin à ARN messager a entraîné une augmentation de l’activité neutralisante quel que soit le schéma vaccinal antérieur. Dans la  mesure où ces résultats ont été obtenus peu de temps après la dose de rappel, il est absolument nécessaire de disposer de données sur un plus long terme afin d’évaluer la durée de la capacité neutralisante des anticorps générés par un schéma vaccinal à trois doses.

Les tests évaluant la capacité de neutralisation par les anticorps ont utilisé des sérums provenant de sujets Covid-19 convalescents et d’individus vaccinés vis-à-vis du variant Omicron. Les résultats ont été publiés sous forme de preprints, non encore évalués par les pairs. Certaines études ont été réalisées en utilisant des pseudotypes, c’est-à-dire des virus artificiellement porteurs à la surface de mutations de la protéine spike du SARS-CoV-2 et qui miment donc le variant en question. D’autres ont été effectuées, dans des laboratoires de haute sécurité, sur des virus vivants authentiques.

Bien que les méthodologies diffèrent et que les sérums proviennent de différents catégories de sujets et de patients, ces résultats montrent tous une diminution de la capacité neutralisante des anticorps dirigés contre le variant Omicron par rapport aux autres variants du SARS-CoV-2.

Une étude sud-africaine, conduite par l’équipe d’Axel Sigal (Africa Health Research Institute, Durban), montre que la neutralisation du virus par des sérums provenant de personnes ayant été infectées avant d’être complètement vaccinées reste efficace contre ce nouveau variant. En revanche, chez les sujets uniquement vaccinés avec deux doses de vaccin Pfizer, la capacité neutralisante des anticorps vis-à-vis du virus vivant Omicron peut être jusqu’à 41 fois inférieure à celle vis-à-vis du variant vivant Delta.

De même, les résultats préliminaires, non encore publiés mais diffusés sur Twitter par la virologue Sandra Ciesek (Francfort, Allemagne), vont dans le même sens. Elle note également que le pouvoir neutralisant des anticorps produits après une double dose de vaccin est diminué de 40 fois par rapport à Delta. Elle souligne par ailleurs que seulement 25 % des personnes doublement vaccinées avec le vaccin Pfizer puis infectés possèdent un sérum ayant une activité neutralisante vis-à-vis d’Omicron. Ce chiffre est le même pour les personnes ayant reçu un rappel avec le vaccin Pfizer depuis trois mois, après une double vaccination Pfizer. Il passe en revanche à 70 % deux semaines après un rappel avec Pfizer faisant suite à une vaccination avec deux doses de Moderna.

Une étude autrichienne, conduite par Annika Rössler et Janine Kimpel (université médicale d’Innsbruck) et publiée le 11 décembre sous forme de preprint sur medXriv, confirme que le variant Omicron échappe à la neutralisation par les sérums de personnes doublement vaccinés et ceux de sujets convalescents. En revanche, elle indique que tous les sérums des individus qui ont été infectés puis vaccinés deux fois par le vaccin Pfizer, ou qui ont été vaccinés et ensuite infectés, ont réussi  à neutraliser Omicron, mais à un degré moindre que ce qu’on observe avec le variant Delta.

Quid de l’efficacité vaccinale contre une infection symptomatique par Omicron ?

Mais qu’en est-il de la capacité des vaccins à protéger d’une infection symptomatique par Omicron ? Des données préliminaires obtenues par une étude britannique indiquent que l’efficacité vaccinale est significativement inférieure vis-à-vis d’une infection symptomatique par Omicron par rapport à l’infection par Delta, que les personnes aient reçu le vaccin d’Astra Zeneca ou celui de Pfizer. En d’autres termes, deux doses de vaccin s’avèrent  insuffisantes pour conférer un niveau de protection adéquat contre une forme légère de Covid-19 due au variant Omicron. En revanche, un rappel avec le vaccin Pfizer permet d’augmenter ce taux de protection.

L’UKSHA a évalué l’efficacité vaccinale de deux doses du vaccin Pfizer et Astra Zeneca contre la maladie Covid-19 symptomatique, avec et sans rappel Pfizer. Le rappel, qui consistait en une troisième dose administrée au moins 140 jours après la seconde, a été réalisé après la mi-septembre 2021.

L’analyse a inclus 56 439 cas d’infection par Delta et 581 cas d’infection par Omicron. Seuls les prélèvements réalisés après le 27 novembre ont été inclus dans cette analyse car cela correspond à la période durant laquelle la présence de SGTF au test PCR est devenue prédictive de celle du variant Omicron.

Il n’a pas été observé de protection contre la maladie symptomatique due au variant Omicron durant les 15 semaines suivant la seconde dose chez les individus qui avaient reçu deux doses de vaccin Astra Zeneca.

Parmi les personnes ayant reçu deux doses du vaccin Pfizer, l’efficacité vaccinale a été de 88 % durant une période de 2 à 9 semaines après la deuxième dose, chutant à 48 % entre la 10e et la 14e semaine après la deuxième dose, puis déclinant encore entre 34 % et 37 % 15 semaines après la deuxième dose.

Chez les personnes ayant reçu des doses du vaccin Astra Zeneca, l’efficacité vaccinale a été portée à 71,4 % deux semaines après un rappel avec le vaccin de Pfizer. Chez les sujets qui avaient été complètement vaccinés avec Pfizer, l’efficacité vaccinale a atteint 75,5 % après le rappel avec ce même vaccin.

En résumé, une efficacité vaccinale modérée à élevée contre l’infection légère, car de l’ordre de 70 % à 75 %, a donc été observée pendant une courte période après le rappel (3e dose) suivant un schéma vaccinal complet avec Pfizer ou Astra Zeneca. À ce stade, on ne dispose donc pas d’informations sur la durée de la protection conférée par le rappel.

Quant à Pfizer, la firme a fait savoir le 8 décembre par voie de communiqué de presse que les résultats d’une première étude en laboratoire montrent que « les anticorps sériques induits par le vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 (BNT162b2) neutralisent le variant Omicron du SRAS-CoV-2 après trois doses. Les sérums obtenus des personnes vaccinées un mois après avoir reçu la vaccination de rappel (troisième dose du vaccin BNT162b2) ont neutralisé le variant Omicron à des niveaux comparables à ceux observés pour la protéine spike du SARS-CoV-2 de type sauvage après deux doses ».

En raison du faible nombre de cas Omicron dans cette première analyse, les estimations de l’efficacité vaccinale contre Omicron comportent cependant un certain niveau d’incertitude avec de larges intervalles de confiance. Ils devront donc être affinés par des analyses ultérieures, soulignent Nick Andrews et ses collègues dans un preprint daté du 9 décembre.

Ces données vont dans le même sens que celles obtenues lors des tests de neutralisation effectués par des équipes sud-africaines, allemandes, suédoises et britanniques, qui indiquaient une réduction de l’activité neutralisante de 20 à 40 fois du sérum de sujets vaccinés avec deux doses du vaccin Pfizer par rapport aux souches ancestrales et d’au moins 10 fois en comparaison du variant Delta. Ces mêmes études avaient également observé une augmentation de la capacité de neutralisation des anticorps après la dose de rappel.

Les chercheurs n’ont pas été en mesure de déterminer la protection contre les formes graves de Covid-19 en raison à la fois du faible nombre de cas liés au variant Omicron et du décalage existant entre l’infection et la survenue d’une forme sévère de la maladie.

Même si ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison du faible nombre de patients inclus dans cette analyse, ces premières données semblent encourageantes dans la mesure où avec les variants antérieurs, l’efficacité vaccinale contre les formes graves, notamment contre l’hospitalisation et le décès, avait été supérieure à celle vis-à-vis des formes légères, indique le rapport de la UK Health Security Agency. Les chercheurs britanniques estiment donc, au vu de l’expérience acquise, qu’il en sera vraisemblablement de même avec Omicron. Et d’ajouter que cela prendra de toute façon du temps avant que l’on dispose de résultats fiables en matière d’efficacité vaccinale contre les formes sévères de Covid-19.

En résumé, les données de neutralisation in vitro n’impliquent pas une réduction de l’efficacité du vaccin contre les formes graves de Covid-19, dans lesquelles les réponses immunitaires à médiation cellulaire (lymphocytes B et T mémoires) interviennent également. Or l’évaluation de la réponse cellulaire est particulièrement laborieuse à mettre en évidence sur le plan expérimental.

Ces données préliminaires doivent cependant être confirmées par des études de plus grande envergure incluant des sérums provenant d’individus présentant des profils immunologiques différents (ayant reçu des vaccins différents, ayant ou non reçu un rappel, ayant antérieurement développé une maladie Covid-19 plus ou sévère), ainsi que des sérums collectés à des moments différents après l’infection et/ou après la vaccination, fait remarquer le Centre européen de contrôle et de prévention des maladies (ECDC) dans une note publiée en ligne le 10 décembre.

Premiers cas documentés d’infection post-vaccinale due à Omicron

Mais qu’en est-il de l’efficacité vaccinale vis-à-vis des formes symptomatiques plus légères ? Un élément de réponse vient d’être apporté par des chercheurs sud-africains qui présentent leurs données sur le site de prépublication SSRN montrant l’existance possible d’un échappement immunitaire chez des personnes complètement vaccinées.

Ces chercheurs ont fait état, pour la première fois, de cas d’infection par le variant Omicron en Afrique du Sud chez des individus complètement vaccinés et ayant reçu une dose de rappel. Ces patients, qui séjournaient au Cap, ont développé entre le 30 novembre et le 2 décembre, une Covid-19 avec des symptômes légers à modérés (mal de gorge, fatigue, tout sèche, maux de tête, congestion nasale, rhinite). Seul un patient a présenté de façon transitoire, le troisième jour, une anosmie et une agueusie (perte de l’odorat et du goût). Aucun patient n’a été hospitalisé.

L’ensemble de ces données cliniques semble indiquer qu’une vaccination complète suivie d’un rappel confère donc une bonne protection contre une forme sévère de Covid-19 dans la mesure où la symptomatologie a été modérée.

Ces données concernent un groupe de visiteurs allemands qui avaient donc reçu trois doses de vaccin. Ce groupe comprenait cinq femmes et deux hommes (d’âge compris entre 25 et 39 ans). Quatre d’entre eux travaillaient dans des hôpitaux locaux alors que les autres étaient en vacances. À leur arrivée en Afrique du Sud durant la première quinzaine de novembre, leur test PCR était négatif.

Six personnes avaient été complètement vaccinées avec le vaccin Pfizer. Cinq d’entre elles avaient reçu un rappel (3e dose) de Pfizer en octobre ou début novembre. Une autre personne avait reçu début octobre un rappel avec Moderna. Une septième avait reçu une première dose d’Astra Zeneca, une deuxième dose de Pfizer et un rappel avec Pfizer. Les doses de rappels avaient été administrées entre 5 et 10 mois après la deuxième dose. Aucun de ces individus n’avait développé d’infection antérieure par le SARS-CoV-2.

Chez cinq patients, l’infection a été confirmée par séquençage. Dans les deux autres cas, le séquençage n’a pas été possible, mais l’infection a été considérée comme étant due à Omicron au vu des liens épidémiologiques avec les autres patients.

Constanze Kuhlmann, chercheuse à l’université de Munich et ses collègues du Cap, ont évalué la charge virale de patients chez lesquels le variant Omicron a été capable d’échapper à l’immunité induite par la vaccination par ARN messager et à un rappel. Celle-ci était en moyenne de 4,16 x 10⁷, avec un pic à 1,65 x 10⁸ copies par mL dans l’écouvillonnage au quatrième jour après le début des symptômes. La charge virale était donc élevée chez ces patients. Là encore, soulignent les auteurs, ces données doivent être considérées avec prudence car préliminaires.

Ces données sur la charge virale de ces patients semblent faire écho à celles récemment obtenues au niveau national au Royaume-Uni. En effet, les valeurs du Ct dans les cas avec SGTF, marqueur indirect (« proxy ») de la présence du variant Omicron, diminuent rapidement depuis le 30 novembre, passant de 30 à 23. On rappelle que la charge virale est indirectement évaluée par le Ct (Cycle Threshold) qui est le nombre de cycles d’amplification pour atteindre le seuil de détection lors de la réaction PCR. Plus la valeur du Ct est basse et plus il y a de virus dans le prélèvement analysé. En comparaison, les valeurs Ct dans les cas où la PCR ne s’accompagne pas de SGTF (proxy du variant Delta) sont plus élevées, comprises entre 30 et 35. Sachant que lors des vagues précédentes, des valeurs de Ct déclinantes ont été observées chez les individus en période d’infection aiguë, ces données pourraient s’expliquer par l’actuelle croissance rapide, quasi-exponentielle, des cas liés au variant Omicron.

Source : lemonde